La tradition veut que Venise soit née le 25 mars 421, jour de l’Annonciation ; c’est pourquoi la Sérénissime est placée sous la protection de la Vierge.
Le 22 octobre 1630, le Doge Nicolas CONTARINI et le Sénat décrètent que si Santa Maria della Salute libérait la ville du fléau de la peste, une basilique lui serait dédiée et que le Doge s’y recueillerait régulièrement.

« Voto solenne di erigere in questa Città e dedicar una Chiesa alla Vergine Santissima, intitolandola SANTA MARIA DELLA SALUTE, et ch’ogni anno nel giorno che questa Città sarà pubblicata libera dal presente male, Sua Serenità et li Successori Suoi anderanno solennemente col Senato a visitar la medesima Chiesa a perpetua memoria della Pubblica gratitudine di tanto beneficio. »

Le 1er avril 1631, l’épidémie vaincue, la première pierre de la basilique est posée, le monastère et l’Eglise de la Sainte-Trinité, érigés initialement à cet endroit, ayant été démolis.
La basilique (achevée en 1681) fut dessinée par Baldassare LONGHENA (1598 - 1682) et repose sur plus d’un million de pilotis !
Elle se dresse à côté d’un couvent où CASANOVA étudia la physique en 1742.

Son plan semble s’inspirer de l’image du temple de VENUS PHYSIZOA dans l’HYPNEROTOMACHIA POLIPHILI (le « Songe de Polyphile »), chef d’œuvre typographique du dominicain Francesco COLONNA, actuellement à la Biblioteca MARCIANA.
L’HYPNEROTOMACHIA POLIPHILI, roman allégorique qui renvoie à un parcours initiatique et philosophique dans le monde des formes de l’art des fresques, des statues, des jardins et de l’architecture, écrit dans un langage précieux et érudit, mélange de latin et d’italien, fut imprimé par l’imprimerie Aldine d’Aldo MANUZIO (Alde MANUCE en français) en 1499. Aldo MANUZIO, précepteur de Pic de la Mirandole, ami d’Erasme, édita également La Divine Comédie de Dante.
Cette référence à l’humanisme de la Renaissance crée un lien syncrétique entre mère païenne et mère chrétienne, en une sorte de proto-christianisme idéal.

Théophile GAUTIER, décrivant l’édifice, aura ces mots : « Les deux coupoles, arrondies comme des seins pleins de lait, forment une découpure merveilleusement accidentée, qui se détache en vigueur sur le ciel et fait le fond du tableau ».

En 1681 ont été aménagés l’esplanade devant la basilique et le quai le long du Grand Canal.

Le 21 novembre 1687, un décret du Sénat destine à l’autel principal de la basilique une icône de la Madone peinte au début du XIII° siècle et ramenée de Candia par le Doge Francesco MOROSINI, dit le Péloponnésiaque. La ville de Candia (en Crête) est plus particulièrement associée à la grande peste de 1630 car c’est également cette même année que Venise perdit Candia aux Ottomans.