Volgens de aloude traditie bestaat Venetië sinds 25 maart 421, datum van de Aankondiging aan Maria ; daarom staat Venetië nu onder de bescherming van de Maagd. Op 22 november 1630 beslisten de doge Nicolo CONTARINI en de Senaat dat, indien Santa Maria della Salute de stad van de pestplaag zou verlossen, een basiliek aan Haar zou worden gewijd, basiliek waar de doge zich regelmatig aan overpeinzingen zou overgeven.

Op 1 april 1631, eens de pestepidemie overwonnen, werd de eerste steen van de basiliek gelegd.
Het klooster en de kerk van de Heilige Drievuldigheid die op dit terrein stonden werden reeds vroeger al afgebroken. De plannen van de basiliek (beëindigd in 1681) werden door BALDASSARE LONGHENA (1598-1682) uitgetekend.

De basiliek steunt op meer dan één miljoen heipalen. Ze staat vlakbij een klooster waar CASANOVA in 1742 fysica studeerde. Het plan van de basiliek is geïnspireerd op de VENUS PHYSIZOA tempel in het werk HYPNEROTOMACHIA POLIPHILI («De droom van Poliphile»), typographisch meesterwerk van de dominicaner Francesco COLONNA, dat vandaag kan geraadpleegd worden in de Biblioteca MARCIANA.
De «HYPNEROTOMACHIA POLIPHILI», een allegorisch roman, werd in 1499 gedrukt in de uitgeverij Aldine van Aldo MANUZIO.

Deze roman verwijst naar een inwijdings- en een filosofisch traject in de wereld van de vormen en van de kunst van de fresco’s en in de wereld van de standbeelden en de tuinen.
Het werd geschreven in een precieuze en geleerde taal, mengeling van Latijn en Italiaans.
Aldo MANUZIO, leermeester van PICO DELLA MIRANDOLE, vriend van ERASMUS, gaf ook de «Divina Comedia» van DANTE uit. Deze referentie naar het humanisme van de Renaissance creëert in feite een syncretische band tussen de “heidense moeder” en de “christelijke moeder”, in een soort van ideaal proto-christendom.

Théophile GAUTIER gebruikt volgende woorden om de basiliek te beschrijven : « Les deux coupoles, arrondies comme des seins pleins de lait, forment une découpure merveilleusement accidentée, qui se détache en vigueur sur le ciel et fait le fond du tableau ... ».

De esplanade voor de basiliek en de kaai langs de Canale Grande werden in 1681 aangelegd. Op 21 november 1687 beslist de Senaat, door het afkondigen van een decreet, de icoon van de Madone (geschilderd begin van de 13de eeuw en van Candia door de doge Francesco MOROZINI teruggebracht) in het belangrijkste altaar van de basiliek te plaatsen. De stad Candia (op Kreta) is met de grote pest van 1630 « verbonden » gezien het ditzelfde jaar was dat Venetië de stad Candia aan de Ottomanen moest overlaten.